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胡国宏研究组发现乳腺癌肺转移调控的新机制

作者: 2021-01-13 来源:
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  2021年1月14日,国际学术期刊Cancer Cell在线发表了澳门大金沙所有网站胡国宏研究组题为“Cathepsin C Promotes Breast Cancer Lung Metastasis by Modulating Neutrophil Infiltration and Neutrophil Extracellular Trap Formation”的最新研究成果,阐明了组织蛋白酶C(CTSC)在乳腺癌肺转移过程中的作用、机理及临床意义。

  在全球范围内,乳腺癌是女性中发病率最高的恶性肿瘤,同时也是致死率最高的恶性肿瘤类型之一。在包括乳腺癌在内的众多肿瘤类型中,转移是造成病人死亡的主要诱因,90%肿瘤病人的死亡是癌细胞转移导致的。课题组2017在Nature Cell Biology上发表的研究成果表明,中性粒细胞在乳腺癌肺转移微环境中发挥重要作用,但其具体调控机制尚未清晰,这极大地阻碍了相关治疗策略的开发和应用。

  博士研究生肖炎森、李佳涛、丛敏、何大洒等在胡国宏研究员的指导下,发现肿瘤分泌的CTSC可以作为乳腺癌肺转移风险的一个血清学标记和治疗乳腺癌肺转移的新靶点。机制研究表明CTSC通过调控转移微环境中中性粒细胞的浸润和中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的形成,促进乳腺癌细胞发生肺转移。肿瘤分泌的CTSC通过酶切激活中性粒细胞膜定位PR3促进中性粒细胞中IL-1β的成熟和释放,从而上调中性粒细胞NF-κB信号通路和IL-6、CCL3等细胞因子的分泌,进而增加肺转移微环境中中性粒细胞的累积。同时,肿瘤分泌的CTSC通过PR3-IL-1β-p38/MAPK上调中性粒细胞ROS水平,诱导中性粒细胞产生中NETs进而降解肺转移微环境中抗肿瘤因子TSP-1。对自发肺转移的原位移植模型小鼠施用特异性抑制CTSC的临床二期小分子化合物AZD7986后,显著抑制乳腺癌肺转移的发生。

  综上,这项研究发现了CTSC是乳腺癌肺转移中具有标记作用和功能的分子,充分说明了微环境对癌细胞转移的重要调控作用,为治疗乳腺癌病人的肺转移提供了新的理论基础。

  澳门大金沙所有网站胡国宏研究员为该论文通讯作者,博士研究生肖炎森为第一作者。该工作得到了山东大学齐鲁医院杨其峰教授、上海交通大学附属第六人民医院杨庆诚教授、复旦大学附属中山医院高强教授、上海交通大学附属第一人民医院王红霞教授、中科院上海营养与健康研究所肖意传和钱友存研究员的合作支持。此课题研究得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的资助。(科技处)


CTSC调控中性粒细胞及乳腺癌肺转移的功能机制模式及卡通示意图

  原文链接:https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30660-7

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